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La replicación inducida por rotura microhomológica (MMBIR) es una vía de reparación del ADN iniciada por el cambio de plantilla de la polimerasa en la microhomología, que puede producir inserciones templadas que inician reordenamientos cromosómicos que conducen a enfermedades neurológicas y metabólicas, y promueven reordenamientos genómicos complejos (CGR) que se encuentran en el cáncer. Sin embargo, la frecuencia con la que se acumulan las inserciones templadas a partir de procesos como el MMBIR en los genomas es poco conocida debido a la dificultad para identificar directamente estos eventos mediante la secuenciación del genoma completo (WGS). Aquí, utilizando nuestro nuevo software MMBSearch, detectamos directamente estas inserciones templadas (MMB-TIs) en los genomas humanos e informamos de diferencias sustanciales en la frecuencia y complejidad de los eventos MMB-TI entre las células normales y las cancerosas. Mediante el análisis de 71 genomas de cáncer del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), observamos que las MMB-TI se acumulan fácilmente de novo en varios tipos de cáncer, con una acumulación particularmente alta en algunos cánceres de mama y pulmón. Por el contrario, las MMB-TIs aparecen sólo como variantes de la línea germinal en células de fibroblastos humanos normales, y no se acumulan como mutaciones somáticas de novo. Por último, realizamos un WGS en un caso de adenocarcinoma de pulmón y confirmamos las fusiones cromosómicas iniciadas por los MMB-TI que interrumpieron potenciales supresores tumorales e indujeron CGRs similares a la cromotripsis. Basándonos en nuestros hallazgos, proponemos que los MMB-TIs representan un desencadenante de la inestabilidad genómica generalizada y de la evolución tumoral.

La replicación inducida por rotura (BIR) es un mecanismo para reparar las roturas de doble cadena (DSB) que poseen sólo un extremo que puede encontrar homología en el genoma. Esta situación puede ser el resultado del colapso de las horquillas de replicación o de la erosión de los telómeros. El BIR produce con frecuencia diversas inestabilidades genéticas, como mutaciones, pérdida de heterocigosidad, deleciones, duplicaciones y cambio de plantilla que pueden dar lugar a variaciones en el número de copias (CNV). Un tipo importante de reordenamiento genómico específicamente relacionado con el BIR es el medio cruce (HC), que resulta de las fusiones entre partes de cromosomas que se recombinan. Dado que la formación de HCs produce una molécula fusionada así como un fragmento cromosómico roto, estos eventos podrían ser altamente desestabilizadores. Aquí demostramos que la formación de HC es el resultado de la interrupción de BIR causada por una plantilla dañada, un replisoma defectuoso o el inicio prematuro de la mitosis. Además, documentamos que el fallo del punto de control promueve la canalización de BIR en cascadas de inestabilidad iniciadas por medio de cruces (HC) que se asemejan a los ciclos de translocaciones no recíprocas (NRT) descritos previamente en tumores humanos. Postulamos que las HCs representan una potente fuente de desestabilización genética con importantes consecuencias que imitan las observadas en enfermedades humanas, incluyendo el cáncer.

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La reparación de las roturas de doble cadena cromosómica (DSB) es crucial para el mantenimiento de la integridad genómica.    Sin embargo, la reparación de DSBs también puede desestabilizar el genoma causando mutaciones y reordenamientos cromosómicos. La replicación inducida por rotura (BIR) es una de las vías de reparación de DSBs que procede a la invasión de un extremo roto en una secuencia de ADN homóloga, seguida de la copia del ADN de una molécula donante hasta su telómero.    El cromosoma reparado resultante tiene un gran coste para la célula, ya que el BIR promueve la mutagénesis, la pérdida de heterocigosidad, las translocaciones y las variaciones en el número de copias, todas ellas características de la carcinogénesis.  Anteriormente hemos demostrado que el mecanismo de replicación durante la BIR es significativamente diferente de la replicación en fase S, ya que procede a través de una horquilla de replicación inusual en forma de burbuja que da lugar a la herencia conservadora del nuevo material genético.    Este modo atípico de replicación del ADN es responsable del dramático aumento de mutaciones asociado con el BIR, y también es una fuente de grupos de mutaciones, similares a los asociados con la carcinogénesis.    Demostramos que el impedimento de la síntesis de ADN asociado a la BIR da lugar al cambio de la BIR clásica a la replicación inducida por rotura microhomológica (MMBIR), lo que da lugar a reordenamientos cromosómicos brutos similares a los observados en el cáncer

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La reunión se desarrolla en un ambiente relajado, ya que los debates comienzan durante el desayuno, continúan durante la tarde y se extienden hasta la noche a través de reuniones de convivencia después de cada sesión. La mayoría de los asistentes presentarán pósters en sesiones de debate muy activas. El programa incluirá momentos para charlas breves que se seleccionarán a partir de los resúmenes de los pósteres. Por tercera vez, la conferencia irá precedida de un Seminario de Investigación Gordon (GRS) de un día y medio de duración, para fomentar la participación de los estudiantes de posgrado y postdoctorales. Este seminario, planificado por y para los estudiantes, ofrecerá a los investigadores noveles la oportunidad de presentar su trabajo en un entorno interactivo y de apoyo. También se dedicará tiempo a la planificación de la carrera y la financiación.

La investigación de la que se informa en esta publicación fue apoyada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud bajo el número de concesión R13CA250271. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente la opinión oficial de los Institutos Nacionales de Salud.